Valproate sodium ( depacon ® ) - intravenous ( iv ) dilution , depacon 250mg

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Valproato di sodio (Depacon ®) Gli autori non fanno affermazioni della correttezza delle informazioni in esso contenute; e queste dosi e / o linee guida suggerite non sono un sostituto per il giudizio clinico. Né GlobalRPh Inc. né alcuna altra parte coinvolta nella preparazione di questo documento saranno responsabili per danni speciali, consequenziali, o esemplari con conseguente tutto o in parte dall'uso di qualsiasi utente o affidamento su questo materiale. Vogliate leggere le condizioni prima di accedere o utilizzando questo sito. 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Depacon deve essere somministrato come infusione di 60 minuti (e non più di 20 mg / min) con la stessa frequenza come i prodotti orali, anche se possono essere necessari aggiustamenti monitoraggio della concentrazione plasmatica e dosaggio. In uno studio di sicurezza clinica, circa 90 pazienti affetti da epilessia e senza livelli plasmatici misurabili di valproato sono stati dati singole infusioni di Depacon (fino a 15 mg / kg, mentre il dosaggio di 1184 mg) in 5-10 minuti (1,5-3,0 mg / kg / min). Amministrazione. infusione rapida di Depacon è stata associata ad un aumento degli eventi avversi. C'è un'esperienza limitata con tempi di infusione di meno di 60 minuti o tassi di infusione & gt; 20 mg / min in pazienti con epilessia. Depacon deve essere somministrato per via endovenosa come infusione di 60 minuto, come notato sopra. Dovrebbe essere diluito con almeno 50 ml di un diluente compatibile. Qualsiasi porzione non utilizzata del contenuto del flaconcino deve essere eliminata. I farmaci per uso parenterale devono essere controllati visivamente per la presenza di particelle e scolorimento prima della somministrazione ogni volta la soluzione ed il contenitore lo consentono. Compatibilità e stabilità Depacon è risultato essere fisicamente e chimicamente stabile nei seguenti soluzioni parenterali per almeno 24 ore se conservato in vetro o cloruro di polivinile (PVC) sacchi a temperatura ambiente controllata 15-30 ° C (59-86 ° F) . • destrosio (5%) di iniezione, USP • sodio cloruro (0,9%) di iniezione, USP • iniezione di Ringer lattato, USP Insufficienza epatica CONSEGUENTE incidenti mortali si è verificato in pazienti in trattamento con acido valproico ei suoi derivati. ESPERIENZA ha indicato che i bambini sotto i due anni di età sono a rischio NOTEVOLE AUMENTO DI SVILUPPO epatotossicità fatale particolare quelli in ANTICONVULSIVANTI MULTIPLE, quelli con malattie congenite del metabolismo, quelli con disturbi convulsivi GRAVI ACCOMPAGNATI DA RITARDO MENTALE, e quelli con BIOLOGICA malattia del cervello . QUANDO Depacon viene utilizzato in questo PAZIENTE GROUP, dovrebbe essere usato con estrema cautela e come agente UNICO. I benefici della terapia deve essere valutato rispetto ai rischi. Sopra questo gruppo di età, ESPERIENZA IN EPILESSIA HA INDICATO che l'incidenza di epatotossicità FATALE riduce sensibilmente progressivamente in ANZIANI gruppi di pazienti. Questi incidenti hanno di solito sono verificati nei primi sei mesi di trattamento. Epatotossicità grave o mortale POSSONO VERIFICARSI sintomi non specifici come malessere, debolezza, letargia, edema facciale, anoressia e vomito. In pazienti con epilessia, una perdita di controllo delle crisi possono anche verificarsi. I pazienti devono essere strettamente monitorati per l'aspetto di questi sintomi. Test di funzionalità epatica deve essere effettuato prima alla terapia e ad intervalli frequenti SEGUITO, soprattutto durante i primi sei mesi. VALPROATO in grado di produrre effetti teratogeni come i difetti del tubo neurale (ad esempio la spina bifida). DI CONSEGUENZA, USO DEI PRODOTTI valproato nel donne in età fertile richiede che il vantaggio del suo uso ESSERE valutato rispetto al rischio di lesioni per il feto. Ciò è particolarmente importante quando il trattamento di una condizione reversibili spontaneamente normalmente non associati a danno o rischio di morte (ad esempio l'emicrania) permanente è contemplata. Vedere Avvertenze, Informazioni per i pazienti. Casi di pancreatite DI PERICOLO DI VITA sono stati riportati in bambini e adulti assumono valproato. Alcuni dei casi sono stati descritti come EMORRAGICA con una progressione veloce da sintomi iniziali alla morte. Casi sono stati segnalati POCO DOPO L'USO iniziale e dopo diversi anni D'USO. PAZIENTI e tutori dovrebbero essere avvertiti che dolore addominale, nausea, vomito e / o anoressia PUÒ ESSERE sintomi di pancreatite CHE richiedono sollecita valutazione medica. SE PANCREATITE viene diagnosticata, VALPROATO sia ordinariamente interrotto. TRATTAMENTO alternativa per la condizione medica di base deve essere iniziato come clinicamente indicato. (Vedere avvertenze e precauzioni.) CLINICA FARMACOLOGIA Depacon esiste come ione valproato nel sangue. I meccanismi attraverso i quali valproato esercita i suoi effetti terapeutici non sono state stabilite. È stato suggerito che la sua attività nell'epilessia è relativo a un aumento delle concentrazioni cerebrali di acido gamma-amminobutirrico (GABA). La farmacocinetica --------- biodisponibilità dosi equivalenti di via endovenosa (IV) valproato e prodotti valproato orale sono tenuti a causare equivalente Cmax, Cmin, e l'esposizione sistemica complessiva allo ione valproato quando il valproato IV è somministrato come 60 infusione minuto. Tuttavia, il tasso di valproato assorbimento ionico può variare con la formulazione usata. Queste differenze dovrebbero essere di minore importanza clinica alle condizioni di stato stazionario raggiunte in uso cronico nel trattamento di epilessia. La somministrazione di Depakote (Divalproex sodico) compresse e IV valproato (somministrato per infusione di un'ora), 250 mg ogni 6 ore per 4 giorni a 18 volontari maschi sani ha provocato equivalente AUC, Cmax, Cmin allo steady state, così come dopo la prima dose. Il Depacon Tmax dopo IV si verifica al termine dell'infusione un'ora, mentre il Tmax dopo somministrazione orale con Depakote avviene a circa 4 ore. Poiché la cinetica di valproato non legato sono lineari, la bioequivalenza tra Depacon e Depakote fino alla dose massima raccomandata di 60 mg / kg / die può essere assunto. L'AUC e la Cmax dovuto alla somministrazione di IV valproato 500 mg come singola infusione di un'ora una e una singola dose di 500 mg di sciroppo Depakene a 17 volontari sani di sesso maschile sono stati anche equivalente. I pazienti curati con dosi di acido valproico 750 mg a 4250 mg al giorno (in dosi frazionate ogni 6 ore) come Depakote orale (valproato di sodio) da solo (n = 24) o con un altro stabilizzati farmaco antiepilettico [carbamazepina (n = 15), fenitoina (n = 11), o fenobarbital (n = 1)], hanno mostrato livelli plasmatici comparabili per l'acido valproico quando si passa da farmaco orale a IV valproato (infusione di 1 ora). Undici volontari sani sono stati dati singoli infusioni di 1000 mg IV valproato su 5, 10, 30, e 60 minuti in uno studio crossover a 4 periodo. Le concentrazioni valproato totali sono state misurate; Le concentrazioni libere non sono state misurate. Dopo i 5 minuti infusioni (tasso medio di 2,8 mg / kg / min), significa che la Cmax era 145 ± 32 mg / ml, mentre dopo le infusioni 60 minuti, significa che la Cmax era di 115 ± 8 mg / ml. Il novanta per 120 minuti dopo l'infusione di iniziazione, le concentrazioni totali di valproato sono stati simili per tutti e 4 i tassi di infusione. Perché legame con le proteine ​​non è lineare a concentrazioni più elevate valproato totale, il corrispondente aumento non legato Cmax a velocità di infusione più veloce sarà maggiore. Proteine ​​Distribuzione Il legame alle proteine ​​plasmatiche di valproato è dipendente dalla concentrazione e la frazione libera aumenta dal 10% circa a 40 mg / ml a 18,5% a 130 mg / ml. legame di valproato proteina è ridotta negli anziani, nei pazienti con malattie epatiche croniche, nei pazienti con insufficienza renale, e in presenza di altri farmaci (ad esempio aspirina). Al contrario, valproato può spostare alcuni farmaci legati alle proteine ​​(ad esempio fenitoina, la carbamazepina, warfarin, e tolbutamide). (Vedere PRECAUZIONI -. Interazioni con altri farmaci per informazioni più dettagliate sulle interazioni farmacocinetiche di valproato con altri farmaci) CNS distribuzione concentrazioni di valproato nel liquido cerebrospinale (CSF) concentrazioni libere approssimative nel plasma (circa il 10% della concentrazione totale). Metabolismo Valproato è metabolizzato quasi esclusivamente dal fegato. Nei pazienti adulti in monoterapia, il 30-50% della dose somministrata compare nelle urine come coniugato glucuronide. Mitocondriale ß-ossidazione è l'altro principale via metabolica, tipicamente pari a oltre il 40% della dose. Generalmente, meno del 15-20% della dose viene eliminata da altri meccanismi ossidativi. Meno del 3% di una dose somministrata viene escreto immodificato nelle urine. Il rapporto tra la dose e concentrazione totale valproato non è lineare; concentrazione non aumenta proporzionalmente con la dose, ma piuttosto, aumenta in misura minore a causa di legame alle proteine ​​plasmatiche saturabile. La cinetica del farmaco non legato sono lineari. Eliminazione La clearance plasmatica media e volume di distribuzione per il valproato totale sono 0,56 l / h / 1,73 m2 e 11 L / 1,73 m2, rispettivamente. Media emivita terminale per valproato in monoterapia dopo infusione endovenosa di 1000 mg è stata di 16 ± 3,0 ore. Le stime citate si applicano principalmente a pazienti che non assumono farmaci che influenzano i sistemi di metabolizzazione degli enzimi epatici. Ad esempio, i pazienti che assumono farmaci antiepilettici inducenti l'enzima (carbamazepina, fenitoina, e fenobarbital) sarà chiaro valproato più rapidamente. A causa di questi cambiamenti nella clearance valproato, il monitoraggio delle concentrazioni antiepilettici dovrebbe essere intensificata quando antiepilettici concomitanti vengono introdotti o ritirati. INDICAZIONI E USO Depacon è indicato come alternativa endovenosa in pazienti in cui la somministrazione orale di prodotti valproato non è temporaneamente possibile nelle seguenti condizioni: Depacon è indicato come monoterapia e la terapia aggiuntiva nel trattamento di pazienti con crisi parziali complesse che si verificano sia isolatamente o in associazione con altri tipi di crisi epilettiche. Depacon è anche indicato per l'uso come unico e terapia aggiuntiva nel trattamento di pazienti con crisi di assenza semplici e complessi, e adjunctively in pazienti con molteplici tipi di crisi che includono crisi di assenza. Semplice assenza è definita come molto breve opacità del sensorio o perdita di coscienza accompagnato da alcune scariche epilettiche generalizzate senza altri segni clinici rilevabili. Complesso assenza è il termine usato quando altri segni sono presenti anche. VEDERE AVVERTENZE PER dichiarazione per quanto riguarda FATALE disfunzione epatica. CONTROINDICAZIONI sodio valproato iniezione non deve essere somministrato a pazienti con malattia epatica o significativo EPATICA erettile. iniezione di sodio valproato è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità al farmaco. iniezione di sodio valproato è controindicato nei pazienti con disturbi del ciclo dell'urea noti (vedi AVVERTENZE). AVVERTENZE epatotossicità epatica fallimento con conseguente incidenti mortali si è verificato nei pazienti trattati con acido valproico. Questi incidenti di solito si sono verificati durante i primi sei mesi di trattamento. epatotossicità grave o mortale può essere preceduta da sintomi non specifici come malessere, debolezza, letargia, edema facciale, anoressia e vomito. Nei pazienti con epilessia, può anche verificarsi una perdita di controllo delle crisi. I pazienti devono essere strettamente monitorati per la comparsa di questi sintomi. test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima della terapia e, successivamente, ad intervalli frequenti, soprattutto durante i primi sei mesi di terapia valproato. Tuttavia, i medici non dovrebbero dipendere totalmente per la biochimica del siero da queste prove possono non essere anormale in tutti i casi, ma dovrebbero anche prendere in considerazione i risultati di un'attenta anamnesi intermedia e un esame fisico. Occorre cautela nel somministrare prodotti valproato a pazienti con una precedente storia di malattia epatica. I pazienti in più anticonvulsivanti, i bambini, le persone con malattie metaboliche congenite, quelli con gravi disturbi convulsivi accompagnati da ritardo mentale, e quelli con malattie cerebrali organiche possono essere particolarmente a rischio. L'esperienza ha indicato che i bambini di età inferiore ai due anni sono a un considerevole aumento del rischio di sviluppare epatotossicità fatale, in particolare quelli con le condizioni di cui sopra. Quando Depacon è utilizzato in questo gruppo di pazienti, dovrebbe essere usato con estrema cautela e come unico agente. I benefici della terapia devono essere soppesati rispetto ai rischi. L'utilizzo di Depacon non è stato studiato nei bambini di età inferiore ai 2 anni. Sopra questa fascia di età, l'esperienza con i prodotti valproato nel epilessia ha indicato che l'incidenza di epatotossicità fatale si riduce notevolmente in gruppi progressivamente più anziani pazienti. Il farmaco deve essere interrotta immediatamente in presenza di disfunzione epatica significativa, sospetta o apparente. In alcuni casi, disfunzione epatica è progredita nonostante la sospensione del farmaco. Casi di pancreatite pancreatite pericolosa per la vita sono stati riportati in bambini e adulti che ricevono valproato. Alcuni dei casi sono stati descritti come emorragica con rapida progressione da sintomi iniziali alla morte. Alcuni casi si sono verificati poco dopo l'uso iniziale e dopo diversi anni di utilizzo. Il tasso sulla base dei casi segnalati è superiore a quello atteso nella popolazione generale, e ci sono stati casi in cui pancreatite ripresentano dopo riprendere il trattamento con valproato. Negli studi clinici, ci sono stati 2 casi di pancreatite senza eziologia alternativa 2416 pazienti, che rappresenta 1044 pazienti-anno di esperienza. I pazienti ei tutori dovrebbero essere avvertiti che il dolore addominale, nausea, vomito e / o anoressia possono essere sintomi di pancreatite che richiedono valutazione medica tempestiva. Se viene diagnosticata la pancreatite, valproato dovrebbe normalmente essere interrotto. trattamento alternativo per la condizione medica di base deve essere iniziato come clinicamente indicato (vedi boxed warning). Disturbi del ciclo dell'urea (UCD) Valproato di sodio è controindicato nei pazienti con disturbi del ciclo dell'urea noti. encefalopatia iperammoniemica, a volte fatale, è stata riportata di seguito all'inizio della terapia valproato in pazienti con disturbi del ciclo dell'urea, un gruppo di anomalie genetiche non comuni, la carenza di transcarbamilasi particolare ornitina. Prima di iniziare la terapia con valproato, valutazione per UCD dovrebbe essere considerata nei seguenti pazienti: 1) quelli con una storia di encefalopatia inspiegabile o coma, encefalopatia associata con un carico di proteine, legate alla gravidanza o encefalopatia post-partum, inspiegabile ritardo mentale, o la storia di ammoniaca plasmatiche elevate o glutammina; 2) quelli con vomito ciclico e letargia, episodica irritabilità estrema, atassia, basso BUN, o evasioni di proteine; 3) quelli con una storia familiare di UCD o di una storia familiare di morti infantili inspiegabili (in particolare maschi); 4) quelli con altri segni o sintomi di UCD. I pazienti che sviluppano sintomi di encefalopatia iperammoniemica inspiegabile durante la terapia valproato dovrebbe ricevere un trattamento immediato (inclusa la sospensione della terapia valproato) ed essere valutati per disturbi del ciclo dell'urea sottostante (vedi CONTROINDICAZIONI E PRECAUZIONI). L'interazione con gli antibiotici antibiotici carbapenemici carbapenemici (ertapenem, imipenem, meropenem) può ridurre le concentrazioni sierici di acido valproico a livelli sub-terapeutiche, con conseguente perdita di controllo delle crisi. Le concentrazioni sieriche di acido valproico devono essere controllati frequentemente dopo l'inizio della terapia carbapenemi. antibatterica alternativa o terapia anticonvulsivante dovrebbero essere considerate se le concentrazioni di acido valproico nel siero o diminuire sensibilmente il controllo delle crisi deteriora (vedi interazioni farmacologiche). Sonnolenza negli anziani In un doppio cieco, multicentrico di valproato nei pazienti anziani con demenza (età media = 83 anni), le dosi sono state aumentate da 125 mg / die per una dose target di 20 mg / kg / die. Una percentuale significativamente maggiore di pazienti valproato aveva sonnolenza rispetto al placebo, e anche se non statisticamente significativo, c'era una maggiore proporzione di pazienti con disidratazione. Le interruzioni di sonnolenza sono stati anche significativamente superiore al placebo. In alcuni pazienti con sonnolenza (circa la metà), ci è stato associato ridotto apporto nutrizionale e la perdita di peso. C'è stata una tendenza per i pazienti che hanno sperimentato questi eventi per avere una concentrazione più bassa base di albumina, minore spazio valproato, e BUN superiore. Nei pazienti anziani, il dosaggio dovrebbe essere aumentato più lentamente e con un monitoraggio regolare per l'assunzione di liquidi e nutrizionale, la disidratazione, sonnolenza, e altri eventi avversi. riduzione della dose o la sospensione del valproato dovrebbero essere considerate in pazienti con ridotta cibo o l'assunzione di liquidi e nei pazienti con eccessiva sonnolenza (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Trombocitopenia La frequenza di eventi avversi (in particolare degli enzimi epatici e trombocitopenia [vedi PRECAUZIONI]) può essere correlato alla dose. In uno studio clinico di Depakote come monoterapia nei pazienti con epilessia, 34/126 pazienti (27%) che riceve circa 50 mg / kg / giorno in media, ha avuto almeno un valore di piastrine 75 x 109 / L. Circa la metà di questi pazienti aveva interrotto il trattamento, con il ritorno della conta piastrinica alla normalità. Nei rimanenti pazienti, conta piastrinica normalizzati con la continuazione del trattamento. In questo studio, la probabilità di trombocitopenia sembra aumentare significativamente a concentrazioni valproato totale di 110 ug / mL (femmine) o 135 ug / mL (maschi). Il beneficio terapeutico che può accompagnare le dosi più elevate dovrebbe pertanto essere pesato contro la possibilità di una maggiore incidenza di effetti avversi. Le crisi epilettiche post-traumatico stato condotto uno studio per valutare l'effetto di IV valproato nella prevenzione delle convulsioni post-traumatici nei pazienti con lesioni alla testa acuti. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere o IV valproato dato per una settimana (seguiti dai prodotti valproato orali per uno o sei mesi per trattamento assegnato casuale) o IV fenitoina dato per una settimana (seguita da placebo). In questo studio, l'incidenza di morte è risultato superiore nei due gruppi assegnati al trattamento valproato rispetto al tasso in quelli assegnati al gruppo IV trattamento fenitoina (13% vs 8,5%, rispettivamente). Molti di questi pazienti erano gravemente malati con multiple e / o lesioni gravi, e la valutazione delle cause di morte non suggeriscono alcuna specifica causalità legata alla droga. Inoltre, in assenza di un controllo placebo concomitante durante la prima settimana di terapia endovenosa, è impossibile determinare se il tasso di mortalità nei pazienti trattati con valproato è maggiore o minore di quello previsto in un gruppo simile non sono trattati con valproato, o se il tasso di visto nei pazienti trattati IV fenitoina è stato inferiore di quanto ci si aspetterebbe. Tuttavia, fino a quando saranno disponibili ulteriori informazioni, sembra prudente non utilizzare Depacon nei pazienti con trauma cranico grave per la profilassi delle convulsioni post-traumatici. Uso in gravidanza VALPROATO in grado di produrre effetti teratogeni. I dati suggeriscono che c'è una incidenza è aumentata DI Malformazioni congenite ASSOCIATI CON L'USO di valproato dalle donne con disturbi convulsivi durante la gravidanza Quando rispetto all'incidenza nelle donne con disturbi convulsivi CHE NON USARE farmaci antiepilettici durante la gravidanza, l'incidenza nelle donne con disturbi convulsivi che fanno uso di altri farmaci antiepilettici, e l'incidenza SFONDO per la popolazione generale. QUINDI, VALPROATO dovrebbe essere considerata per donne in età fertile solo dopo che i rischi sono stati ampiamente discussa con il paziente e pesato contro i potenziali benefici del trattamento. Ci sono rapporti MULTIPLI nella letteratura clinica CHE indicare l'uso di farmaci antiepilettici DURANTE GRAVIDANZA RISULTATI IN AUMENTO DI INCIDENZA Malformazioni congenite nella prole. Farmaci antiepilettici, quali valproato, deve essere somministrato a donne in età fertile solo se sono chiaramente dimostrato di essere essenziale nella gestione delle loro condizioni mediche. Farmaci antiepilettici non deve essere interrotta bruscamente nei pazienti in cui il farmaco viene somministrato per prevenire gli attacchi epilettici a causa della forte possibilità di precipitare stato epilettico con ipossia addetto e minaccia per la vita. In casi individuali in cui la gravità e la frequenza dei disturbi convulsivi sono tali che la rimozione del farmaco non costituiscono una seria minaccia per il paziente, la sospensione del farmaco può essere considerata prima e durante la gravidanza, anche se non si può dire con certezza che i sequestri anche minori non presentano alcuni rischi per l'embrione in via di sviluppo o il feto. Umana dati Malformazioni congenite La nordamericana antiepilettici Drug Pregnancy Registry ha riportato 16 casi di malformazioni congenite tra i figli di 149 donne con epilessia che sono stati esposti alla monoterapia acido valproico durante il primo trimestre di gravidanza a dosi di circa 1.000 mg al giorno, per una prevalenza tasso del 10,7% (95% CI 6,3% -16,9%). Tre dei 149 prole (2%) avevano difetti del tubo neurale e 6 del 149 (4%) avevano meno gravi malformazioni. Tra le donne epilettiche che sono stati esposti ad altre monoterapie farmaci antiepilettici durante la gravidanza (1.048 pazienti) il tasso di malformazioni è stato del 2,9% (95% CI 2,0% al 4,1%). C'è stato un aumento di 4 volte in malformazioni congenite tra i neonati con madri valproico acido esposti rispetto a quelli trattati con altre monoterapie antiepilettici come gruppo (odds ratio 4,0; 95% CI 2,1-7,4). Questo aumento del rischio non riflette un confronto rispetto a qualsiasi specifico farmaco antiepilettico, ma il rischio rispetto al gruppo eterogeneo di tutte le altre monoterapie farmaco antiepilettico combinati. L'aumento del rischio teratogeno da acido valproico nelle donne con epilessia dovrebbe essere riflesso in un aumento del rischio di altre indicazioni (ad esempio emicrania o disturbo bipolare). L'ASSOCIAZIONE forte di MATERNO VALPROATO UTILIZZO CON Malformazioni congenite È CON difetti del tubo neurale (come discusso nella sottovoce NEXT). Tuttavia, altre ANOMALIE CONGENITE (DIFETTI AD ESEMPIO cranio-facciale, CARDIOVASCOLARE malformazioni e anomalie che coinvolgono i sistemi del corpo VARI), compatibili e incompatibili con la vita, sono stati segnalati. DATI sufficienti per determinare l'incidenza di queste CONGENITA ANOMALIE non è disponibile. Difetti del tubo neurale 'INCIDENZA DEGLI difetti del tubo neurale nel feto è aumentato nelle donne che assumono valproato durante il primo trimestre di gravidanza. I Centers for Disease Control (CDC) ha stimato IL RISCHIO DI acido valproico donne esposte avere bambini con la spina bifida essere di circa 1 al 2%. L'American College of Ostetrici e Ginecologi (ACOG) stima il rischio generale della popolazione per CONGENITA difetti del tubo neurale AS 0,14% allo 0,2%. I test per rilevare tubo neurale e altri difetti utilizzando le attuali procedure accettate dovrebbe essere considerata una parte della cura prenatale di routine in donne in gravidanza che ricevono valproato. L'evidenza suggerisce che le donne in gravidanza che ricevono la supplementazione di acido folico possono essere a una diminuzione del rischio di difetti del tubo neurale congeniti nei loro figli rispetto alle donne in gravidanza che non ricevono l'acido folico. Se il rischio di difetti del tubo neurale nella prole di donne che ricevono valproato specificamente si riduce di supplementazione di acido folico è sconosciuto. ALIMENTARE ACIDO FOLICO INTEGRAZIONE sia prima che durante la gravidanza dovrebbe essere regolarmente raccomandato per i pazienti la gravidanza stessa. Altri effetti avversi di gravidanza PAZIENTI assumono valproato può sviluppare alterazioni della coagulazione (VEDI AVVERTENZE GENERALI - E AVVERTENZE). Un paziente che aveva LOW FIBRINOGEN quando prende ANTICONVULSIVANTI PIÙ quali valproato ha dato alla luce un bambino con Afibrinogenemia che successivamente MORTO di emorragia. SE valproato è usato in gravidanza, i parametri della coagulazione devono essere monitorati attentamente. I pazienti che assumono VALPROATO possono sviluppare insufficienza epatica (VEDI AVVERTENZE - epatotossicità e di dialogo di avviso). GUASTI epatici fatali, in un neonato e in un bambino, sono stati riportati a seguito dell'impiego MATERNA di valproato durante la gravidanza. Studi su animali di dati animali hanno dimostrato teratogenicità valproato-indotta. Aumento delle frequenze di malformazioni, così come ritardo di crescita intrauterina e la morte, sono stati osservati nei topi, ratti, conigli e scimmie dopo l'esposizione prenatale al valproato. Malformazioni del sistema scheletrico sono le anomalie strutturali più comuni prodotti in animali da esperimento, ma i difetti di chiusura del tubo neurale sono stati osservati in topi esposti a concentrazioni di valproato plasma materno superiori a 230 mg / ml (2,3 volte il limite superiore del range terapeutico umano) durante periodi suscettibili di sviluppo embrionale. La somministrazione di una dose orale di 200 mg / kg / die o superiore (50% della dose massima umana giornaliera o superiore su base mg / m2) a ratte gravide durante l'organogenesi prodotto malformazioni (scheletriche, cardiache e urogenitali) e ritardo della crescita nella prole. Queste dosi portato a picco materni livelli plasmatici di valproato di circa 340 mg / ml o superiore (3,4 volte il limite superiore del range terapeutico o superiore). deficit comportamentali sono stati segnalati nella prole di ratti trattati con una dose di 200 mg / kg / die per la maggior parte della gravidanza. Una dose orale di 350 mg / kg / die (circa 2 volte la dose giornaliera massima umana su base mg / m2) ha prodotto malformazioni scheletriche e viscerali nei conigli esposti durante l'organogenesi. malformazioni scheletriche, ritardo di crescita, e la morte sono stati osservati nelle scimmie rhesus in seguito alla somministrazione di una dose orale di 200 mg / kg / giorno (pari alla dose giornaliera massima umana su base mg / m2) durante l'organogenesi. Questa dose ha comportato picco materni livelli plasmatici di valproato di circa 280 mg / ml (2,8 volte il limite superiore del range terapeutico). PRECAUZIONI [vedere il foglietto illustrativo - Ampia] SOVRADOSAGGIO Il sovradosaggio con valproato può causare sonnolenza, blocco cardiaco e coma profondo. Sono stati segnalati decessi; tuttavia i pazienti hanno recuperato dalle concentrazioni sieriche valproato alto come 2120 mg / mL. In situazioni di sovradosaggio, la frazione di farmaco non legato a proteine ​​è alta e l'emodialisi o dialisi tandem più emoperfusione può comportare la rimozione significativa del farmaco. misure generali di supporto dovrebbero essere applicati con particolare attenzione al mantenimento della diuresi adeguata. Il naloxone è stato segnalato per invertire gli effetti depressivi del sistema nervoso centrale di valproato sovradosaggio. Perché naloxone potrebbe teoricamente anche invertire gli effetti antiepilettici di valproato, deve essere usato con cautela nei pazienti con epilessia. DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE Depacon è per uso endovenoso. L'utilizzo di Depacon per periodi di più di 14 giorni non è stato studiato. I pazienti devono essere commutati a prodotti valproato orale non appena sia clinicamente fattibile. Depacon deve essere somministrato come infusione di 60 minuti (e non più di 20 mg / min) con la stessa frequenza come i prodotti orali, anche se possono essere necessari aggiustamenti monitoraggio della concentrazione plasmatica e dosaggio. In uno studio di sicurezza clinica, circa 90 pazienti affetti da epilessia e senza livelli plasmatici misurabili di valproato sono stati dati singole infusioni di Depacon (fino a 15 mg / kg, mentre il dosaggio di 1184 mg) in 5-10 minuti (1,5-3,0 mg / kg / min). I pazienti generalmente ben tollerato le infusioni più rapide (vedi REAZIONI AVVERSE). Questo studio non è stato progettato per valutare l'efficacia di questi regimi. Per farmacocinetica con infusioni rapide, farmacologia clinica, Farmacocinetica - biodisponibilità. Esposizione iniziale al valproato Le raccomandazioni seguenti dosaggi sono stati ottenuti da studi che utilizzano prodotti sodio valproato orale. Crisi parziali complesse per adulti e bambini di 10 anni di età o più. Monoterapia (terapia iniziale) Depacon non è stato sistematicamente studiato come terapia iniziale. I pazienti devono iniziare la terapia da 10 a 15 mg / kg / die. Il dosaggio dovrebbe essere aumentato di 5 a 10 mg / kg / settimana per ottenere una risposta clinica ottimale. Ordinariamente, la risposta clinica ottimale si ottiene a dosi giornaliere inferiori a 60 mg / kg / giorno. Se non è stato raggiunto risposta clinica soddisfacente, livelli plasmatici devono essere misurati per determinare se essi sono nel range terapeutico generalmente accettato (50 a 100 mg / ml). Nessuna raccomandazione per quanto riguarda la sicurezza di valproato per l'uso a dosi superiori a 60 mg / kg / die può essere fatto. La probabilità di trombocitopenia aumenta significativamente a concentrazioni plasmatiche di valle valproato totale superiori a 110 mg / ml nelle femmine e 135 mg / ml nei maschi. Il vantaggio di un migliore controllo delle crisi con dosi più alte deve essere valutato rispetto alla possibilità di una maggiore incidenza di reazioni avverse. La conversione alla monoterapia pazienti devono iniziare la terapia da 10 a 15 mg / kg / die. Il dosaggio dovrebbe essere aumentato di 5 a 10 mg / kg / settimana per ottenere una risposta clinica ottimale. Ordinariamente, la risposta clinica ottimale si ottiene a dosi giornaliere inferiori a 60 mg / kg / giorno. Se non è stato raggiunto risposta clinica soddisfacente, livelli plasmatici devono essere misurati per determinare se essi sono nel range terapeutico generalmente accettato (50-100 mg / mL). Nessuna raccomandazione per quanto riguarda la sicurezza di valproato per l'uso a dosi superiori a 60 mg / kg / die può essere fatto. Concomitante farmaci antiepilettici (AED) dosaggio può normalmente essere ridotto di circa il 25% ogni 2 settimane. Questa riduzione può essere avviato all'inizio della terapia Depacon, o ritardato da 1 a 2 settimane se c'è una preoccupazione che i sequestri sono suscettibili di verificarsi con una riduzione. La velocità e la durata del ritiro della concomitante AED può essere molto variabile, ed i pazienti devono essere strettamente monitorati durante questo periodo per una maggiore frequenza delle crisi. Terapia aggiuntiva Depacon può essere aggiunto al regime del paziente alla dose di 10 a 15 mg / kg / giorno. Il dosaggio può essere aumentato da 5 a 10 mg / kg / settimana per ottenere una risposta clinica ottimale. Ordinariamente, la risposta clinica ottimale si ottiene a dosi giornaliere inferiori a 60 mg / kg / giorno. Se non è stato raggiunto risposta clinica soddisfacente, livelli plasmatici devono essere misurati per determinare se essi sono nel range terapeutico generalmente accettato (50 a 100 mg / ml). Nessuna raccomandazione per quanto riguarda la sicurezza di valproato per l'uso a dosi superiori a 60 mg / kg / die può essere fatto. Se la dose giornaliera totale supera 250 mg, deve essere somministrato in dosi divise. In uno studio di terapia aggiuntiva per le crisi parziali complesse in cui i pazienti stavano ricevendo o carbamazepina o fenitoina in aggiunta a Depakote (Divalproex sodico), è stato necessario alcun aggiustamento di carbamazepina o fenitoina dosaggio (vedi STUDI CLINICI). Tuttavia, dal momento che il valproato può interagire con questi o altri farmaci antiepilettici somministrati contemporaneamente così come altri farmaci (vedi interazioni farmacologiche), periodiche determinazioni della concentrazione plasmatica di farmaci antiepilettici concomitanti sono raccomandati durante il primo ciclo di terapia (vedi PRECAUZIONI - Interazioni con altri farmaci). Assenza semplice e complesso Convulsioni La dose iniziale raccomandata è di 15 mg / kg / giorno, aumentando a intervalli settimanali da 5 a 10 mg / kg / giorno fino convulsioni sono controllati o effetti collaterali precludono ulteriori aumenti. La dose massima raccomandata è di 60 mg / kg / giorno. Se la dose giornaliera totale supera 250 mg, deve essere somministrato in dosi divise. Una buona correlazione non è stata stabilita tra dose giornaliera, le concentrazioni sieriche, e l'effetto terapeutico. Tuttavia, le concentrazioni sieriche di valproato terapeutiche per la maggior parte dei pazienti con crisi di assenza è considerata variare da 50 a 100 mg / ml. Alcuni pazienti possono essere controllati con concentrazioni sieriche inferiori o superiori (vedi FARMACOLOGIA CLINICA). Come il dosaggio Depacon è titolato verso l'alto, le concentrazioni ematiche di fenobarbital e / o fenitoina possono essere colpiti (vedi PRECAUZIONI). farmaci antiepilettici non deve essere bruscamente interrotto nei pazienti in cui il farmaco viene somministrato per prevenire gli attacchi epilettici a causa della forte possibilità di precipitare stato epilettico con ipossia addetto e minaccia per la vita. La terapia di sostituzione Quando si passa da prodotti valproato orale, la dose totale giornaliera di Depacon dovrebbe essere equivalente alla dose giornaliera totale del prodotto valproato orale (vedi FARMACOLOGIA CLINICA), e deve essere somministrato in infusione 60 minuti (ma non più di 20 mg / min) con la stessa frequenza come i prodotti orali, anche se rettifiche monitoraggio della concentrazione plasmatica e dosaggio può essere necessaria. I pazienti che ricevono dosi vicino la dose massima giornaliera raccomandata di 60 mg / kg / die, in particolare quelli che non ricevono farmaci inducenti l'enzima, devono essere monitorati più attentamente. Se la dose giornaliera totale supera 250 mg, dovrebbe essere somministrato in un regime divisa. Non c'è esperienza con infusioni più rapide nei pazienti trattati con Depacon come terapia sostitutiva. Tuttavia, l'equivalenza tra il mostrata Depacon e prodotti valproato orali (Depakote) allo stato stazionario è stata valutata solo in ogni regime di 6 ore. Se, quando Depacon viene dato meno frequentemente (cioè due o tre volte al giorno), livelli minimi cadere al di sotto di quelli che derivano da una forma di dosaggio orale dato tramite lo stesso regime, è sconosciuta. Per questo motivo, quando Depacon è dato due o tre volte al giorno, può essere necessario un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di valle. Generale dosaggio Consigli dosaggio nei pazienti anziani A causa di una diminuzione della clearance non legata di valproato e, eventualmente, una maggiore sensibilità alla sonnolenza nei pazienti anziani, la dose iniziale deve essere ridotta in questi pazienti. Il dosaggio dovrebbe essere aumentato più lentamente e con un monitoraggio regolare per l'assunzione di liquidi e nutrizionale, la disidratazione, sonnolenza, e altri eventi avversi. riduzione della dose o la sospensione del valproato dovrebbero essere considerate in pazienti con ridotta cibo o l'assunzione di liquidi e nei pazienti con eccessiva sonnolenza. La dose terapeutica finale dovrebbe essere raggiunto sulla base sia della tollerabilità e la risposta clinica (vedi AVVERTENZE). Dose-eventi avversi correlati La frequenza di eventi avversi (in particolare degli enzimi epatici e trombocitopenia) può essere dose-dipendente. La probabilità di trombocitopenia sembra aumentare in modo significativo a concentrazioni valproato totale di 110 mg / ml (femmine) o 135 mg / ml (maschi) (vedi PRECAUZIONI). Il vantaggio di una migliore effetto terapeutico con dosi più alte deve essere valutato rispetto alla possibilità di una maggiore incidenza di reazioni avverse. I farmaci per uso parenterale devono essere controllati visivamente per la presenza di particelle e scolorimento prima della somministrazione ogni volta la soluzione ed il contenitore lo consentono. disconoscimento